Biocytogen führt offiziell die RenMice®-Serie ein

Vollständig humane Antikörper- und TCR-Mausmodelle stellen die Fähigkeiten von Biocytogen unter Beweis, die Entdeckung neuartiger biologischer Arzneimittel voranzutreiben

PEKING--(BUSINESS WIRE)--Biocytogen Pharmaceuticals (Peking) Co., Ltd. („Biocytogen“, HKEX: 02315) kündigt offiziell die RenMice^®-Serie an, die eine Reihe von unabhängig entwickelten, vollständig menschlichen Antikörpermäusen und TCR-Mäusen umfasst, die urheberrechtlich geschützt sind. Der Begriff „Ren“, definiert als „menschlich“, leitet sich vom chinesischen Pinyin für „人“ (rén) ab, das östliche kulturelle Elemente beinhaltet und für das Engagement von Biocytogen steht, innovative Technologien zu entwickeln, die die Entdeckung, Entwicklung und Bereitstellung neuartiger Therapeutika vorantreiben und damit schließlich einen Beitrag zur menschlichen Gesundheit leisten. Die RenMice^®-Serie beinhaltet fünf Stämme von komplett humanen Antikörper-/TCR-Mäusen: RenMab™, RenLite^®, RenNano^®, RenTCR™, und RenTCR-mimic™. Diese Mäuse bilden eine solide Basis für die Entdeckung von vollständig humanen monoklonalen Antikörpern, bispezifischen Antikörpern, bispezifischen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (BsADCs), Nanokörpern, vollständig humanen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) und TCR-mimischen Antikörpern. Außerdem generiert Biocytogen weitere Stämme vollständig humaner RenMäuse für MHC-Cluster-Gene, NK-Zell-Cluster-Gene und weitere Gencluster für unterschiedliche Zwecke bei der Arzneimittelentwicklung, die im Falle einer erfolgreichen Entwicklung in das RenMice-Portfolio integriert werden sollen.

Seit ihrer sukzessiven Einführung 2019 hat die RenMice-Serie von Biocytogen weltweite Anerkennung auf dem Gebiet der Biopharmazie und Biotechnologie erfahren. Bis zum 30. Juni 2023 hat Biocytogen RenMice-Lizenzvereinbarungen mit 20 Biopharma-/Biotechnologieunternehmen weltweit geschlossen und es wurden 42 zielgerichtete Antikörperentwicklungsprojekte initiiert. Außerdem wurden 50 Vereinbarungen zur gemeinsamen Entwicklung von Antikörpermedikamenten, zur Auslizenzierung und zum Transfer mit Partnern weltweit geschlossen. Nach dem Abschluss von mehr als 900 zielspezifischen Projekten zur Identifizierung von Antikörpern und der Identifizierung von 400.000-500.000 Antikörpermolekülen im Rahmen des Project Integrum von Biocytogen wird die Zahl der externen Vereinbarungen über die gemeinsame Entwicklung von therapeutischen Antikörpern, die Auslizenzierung und den Transfer von Antikörpern aller Voraussicht nach erheblich steigen. Die erfolgreiche Entwicklung neuer RenMice-Plattformen wird die technischen Möglichkeiten von Biocytogen bei der Erforschung neuer Wirkstoffe weiter verbessern und die Entwicklung neuer Therapeutika in Zusammenarbeit mit globalen Partnern beschleunigen.

Die RenMice-Serie und ihre Anwendungen in der Arzneimittelforschung

RenMab-Mäuse: Ein führendes Modell für die Entdeckung vollständig humaner monoklonaler Antikörper

Biocytogen hat RenMab-Mäuse mit Hilfe der firmeneigenen Size-Unlimited Precise Chromosome Engineering (SUPCE)-Technologie entwickelt, die es ermöglicht, die Gene der variablen Regionen für die schwere und leichte Antikörperkette bei Mäusen in situ durch die entsprechenden menschlichen Gegenstücke zu ersetzen.. RenMab ist damit eines der wenigen verfügbaren Mausmodelle, das über das komplette Repertoire an variablen Genen für humane Antikörper verfügt. Nach der Immunisierung bilden RenMab-Mäuse verschiedene vollständig humane monoklonale Antikörpersequenzen gegen verschiedene Epitope mit einer ähnlichen Affinität wie Wildtyp-Mäuse. Entscheidend ist, dass diese Antikörper eine ausgezeichnete Spezifität und physikalisch-chemische Eigenschaften aufweisen und keine zusätzliche In-vitro-Humanisierung erfordern, was zu erheblichen Zeit- und Kosteneinsparungen bei nachfolgenden Entwicklungsschritten führt und die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen klinischen Umsetzung erhöht. RenMab ist ein vollständig humanes Antikörper-Mausmodell, das unabhängig in China entwickelt wurde, und erhielt 2023 die chinesische Patentzulassung.

RenLite-Mäuse: Ein gängiges Leichtkettenmodell für die Entdeckung vollständig humaner bispezifischer Antikörper und bispezifischer ADCs

Ähnlich wie bei den RenMab-Mäusen werden bei den RenLite-Mäusen die Gene der variablen Region der schweren Kette humaner Antikörper vollständig in situ ersetzt. Im Gegensatz zu RenMab-Mäusen besitzen RenLite-Mäuse jedoch nur ein einziges Gen der variablen Region der leichten Kette eines humanen Antikörpers. Die von RenLite-Mäusen erzeugten Antikörper weisen daher eine gemeinsame leichte Kette auf, wodurch die Inkongruenz zwischen schwerer und leichter Kette beim Zusammenfügen zu bispezifischen Antikörpern (bispecific antibodies, BsAbs) wirksam reduziert wird. Durch den Einsatz der Knobs-into-Holes (KIH)-Technologie wird die Inkongruenz zwischen der schweren und der leichten Kette ebenfalls signifikant reduziert, was insgesamt zu einer Erfolgsquote von über 95 % bei der Zusammenfügung führt und die Komplexität des CMC-Prozesses wesentlich senkt. Aus RenLite-Antikörpern aufgebaute BsAbs ähneln monoklonalen Antikörpern und verfügen über vorteilhafte physikochemische Eigenschaften. Sie können außerdem zu bispezifischen ADCs weiterentwickelt werden.

RenNano-Mäuse: Ein vollständig humanes Modell mit schwerer Kette für die Nanokörperforschung

RenNano-Mäuse wurden mithilfe einer genetischen Veränderung der konstanten Antikörperregion in RenMab-Mäusen entwickelt. Nach der Immunisierung produzieren RenNano-Mäuse vollständig humane Antikörper nur mit schwerer Kette (heavy-chain-only antibodies, HCAbs), die an Antigene ohne leichte Kette binden können. Die aus RenNano-Mäusen stammenden HCAbs verfügen über verschiedene CDR3-Sequenzen und sind in der Lage, eine Vielzahl von Epitopen mit hervorragender Spezifität und Affinität zu erkennen. Von RenNano-Mäusen stammende HCAbs zeigen sowohl in vitro als auch in vivo, eine robuste biologische Funktion, weshalb sie sich für verschiedene Arzneimittelmodalitäten eignen, darunter bispezifische Antikörper, multispezifische Antikörper und Zelltherapien. Im Februar 2023 hat Biocytogen unter Verwendung von RenNano-Mäusen das „Nano 100 Project“ ins Leben gerufen, um vollständig humane therapeutische Nanokörper mit über 100 verschiedenen Zielen zu entdecken.

RenTCR-Mäuse: Eine neuartige, vollständig humane TCR-Entdeckungsplattform

Die mithilfe der SUPCE-Technologie entwickelten RenTCR-Mäuse können nach einer Immunisierung direkt vollständig humane TCR-Sequenzen produzieren. Diese Mäuse weisen keine Toleranz gegenüber fremden Antigenen auf, wie beispielsweise menschlichen oder viralen Antigenen, was die Erzeugung von hochaffinen TCRs ermöglicht, die auf humane TAAs und virale Antigene abzielen. Diese TCRs greifen auf menschliche Gene zurück, um Probleme mit der Immunogenität zu beseitigen. Außerdem bedarf es keiner weiteren Mutagenese zur Verbesserung der Bindungsaffinität, was das Risiko einer Off-Target-Toxizität verringert. Der Einsatz von RenTCR-Mäusen zur Entdeckung humaner TCRs setzt im Gegensatz zur herkömmlichen Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) keine Patientenproben voraus und ermöglicht die Erzeugung einer größeren Vielfalt an TCR-Sequenzen als bei TILs. Die erfolgreiche Einführung von RenTCR-Mäusen wird die Kooperationen mit Forschungseinrichtungen vorantreiben, die sich auf therapeutische TCR-Moleküle konzentrieren, darunter auch TCR-T-Zelltherapie-Unternehmen.

RenTCR-mimetische Mäuse: Modelle für die Entdeckung vollständig humaner TCR-mimetischer Antikörper

RenTCR-mimetische Mäuse wurden durch Humanisierung von Klasse-I-MHC-Molekülen in RenMab- und RenLite-Mäusen entwickelt. Die Immunisierung von RenTCR-mimetische Mäusen mit pHLA-Komplexen bringt TCR-mimetische Antikörper hervor, die spezifisch auf pHLA abzielen, ohne menschliche HLA-Moleküle zu erkennen. Im Unterschied zu herkömmlichen Antikörpern, die nur Antigene auf der Zelloberfläche oder extrazelluläre Antigene erkennen können, sind die von den RenTCR-mimetische Mäusen erzeugten Antikörper in der Lage, intrazelluläre Antigene anzusprechen, da sie den pMHC-Komplex auf der Zelloberfläche erkennen. Dadurch wird das Spektrum der arzneimittelwirksamen Ziele erheblich erweitert. In Kombination mit seiner Antikörper-Screening-Plattform mit hohem Durchsatz kann Biocytogen schnell hochspezifische und hochaffine TCR-mimetische Antikörper identifizieren und so die Einschränkungen im Zusammenhang mit der niedrigen Affinität und der Immunflucht von Tumoren aufgrund endogener TCRs überwinden. Vollständig humane TCR-mimetische Antikörpersequenzen können für die Entwicklung von T-Zell-Engagern und CAR-T-Therapien eingesetzt werden. Aktuell wurden TCR-mimetische Antikörper gegen über 10 intrazelluläre TAAs, CTAs, mutierte Antigene und virale Antigene entwickelt.

RenMice-KO-Mäuse: Spezialisierte Forschung für herausfordernde Zielobjekte und das Projekt Integrum

Aufgrund der bestehenden Immuntoleranz gestaltet sich die Erzeugung von Antikörpern gegen Antigene, die eine hohe Homologie zwischen Mensch und Maus aufweisen, mit konventionellen Methoden der Mausimmunisierung schwierig. Durch das Ausschalten des Zielgens in RenMice lässt sich die Immuntoleranz gegenüber dem Antigen verringern, sodass nach der Immunisierung hochaffine, hochspezifische, vollständig humane Antikörper sowohl für homologe als auch heterologe Regionen gewonnen werden können. Mit dieser Strategie lässt sich die Antikörpervielfalt gegen schwierige Zielmoleküle wie GPCRs und hochgradig homologe Zielmoleküle erhöhen und damit die Erfolgsquote beim Screening verbessern. Außerdem werden die Chancen erhöht, speziesübergreifend reaktive Antikörper zu erhalten, was wiederum die nachgeschaltete In-vivo-Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit bei multiplen Spezies erleichtert. Während der letzten drei Jahre wurden im Rahmen des Projekts Integrum von Biocytogen RenMice-KO-Mäuse eingesetzt, um vollständig humane Antikörpermedikamente gegen über 1.000 verschiedene Zielmoleküle zu entwickeln. Diese Initiative brachte eine Vielzahl an vollständig humanen Antikörpern hervor, die speziesübergreifend erkannt werden können. Darüber hinaus wurde eine Antikörperbibliothek mit 400.000 bis 500.000 Antikörpersequenzen aufgebaut, mit deren Hilfe unsere Partner die Vorhersagbarkeit von Projekten erheblich verbessern, die Entwicklungszeit und -kosten reduzieren und die Erfolgsrate der Arzneimittelentwicklung erhöhen können.

Über Biocytogen

Biocytogen (HKEX: 02315) ist ein globales Biotech-Unternehmen, das die Erforschung und Entwicklung neuartiger Medikamente auf Antikörperbasis mit innovativen Technologien vorantreibt. Unter Verwendung der firmeneigenen RenMab^TM/RenLite^®/RenNano^®-Mäuse-Plattformen für die Entwicklung von vollständig humanen monoklonalen, bispezifischen/multispezifischen Antikörpern und Nanokörpern hat Biocytogen seine Plattformen für das In-vivo-Screening der Wirksamkeit von Medikamenten und seine umfangreiche Erfahrung in der klinischen Entwicklung eingebracht, um den gesamten Prozess der Medikamentenentwicklung zu optimieren. Derzeit führt Biocytogen das groß angelegte Projekt Integrum (RenMice^® HiTS Platform). durch, dessen Ziel in der Entwicklung von erstklassigen Antikörpermedikamenten für mehr als 1.000 Zielmoleküle besteht. Mit Stand vom 30. Juni 2023 wurden weltweit 50 Vereinbarungen zur gemeinsamen Entwicklung von therapeutischen Antikörpern, zur Auslizenzierung und zum Transfer sowie 42 RenMice^®-Lizenzierungsprojekte für Zielmoleküle abgeschlossen, darunter mehrere Partnerschaften mit multinationalen Pharmaunternehmen (multinational pharmaceutical companies, MNCs). Die Pipeline von Biocytogen umfasst 10 Kernprodukte und es wurden Partnerschaften für mehrere klinische Produkte geschlossen. Der Hauptsitz von Biocytogen befindet sich in Peking. Darüber hinaus unterhält das Unternehmen Niederlassungen in China (Haimen Jiangsu, Shanghai), den USA (Boston, San Francisco) und Deutschland (Heidelberg). Weitere Informationen erhalten Sie unter http://en.biocytogen.com.cn.

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